慢性疼痛是人類普遍的健康問題之一，影響著全球超過 30% 的人口。然而，慢性疼痛持續存在的核心機制仍不清楚。另外，慢性疼痛的發展過程中涉及到共病情緒變化，患有慢性疼痛的人通常患有抑郁癥和焦慮癥等共病，這反過來又加劇了疼痛的嚴重程度并阻礙了有效的鎮痛療治。然而，這種負面情緒變化如何加劇疼痛仍然很大程度上未知。

中腦邊緣多巴胺(DA)通路支配涉及情感和動機功能的大腦區域。據報道，臨床前疼痛模型和慢性疼痛患者中VTA^DA（腹側被蓋區多巴胺神經元）活性低下，并且DA通路的藥理學靶向會影響慢性疼痛療治期間對啊片類和非啊片類鎮痛藥的反應性。然而，DA傳輸是否以及如何對于疼痛感覺和情緒之間的串擾以及持續性疼痛的進展至關重要仍然未知。

在此背景下，2024年1月3日，西安交通大學王昌河教授研究團隊在Nature Neuroscience上發表題為“An ACC-VTA-ACC positive-feedback loop mediates the persistence of neuropathic pain and emotional consequences”的文章揭示了ACC^Glu-VTA^GABA-VTA^DA-ACC^Glu正反饋環路介導持續性疼痛和共病焦慮抑郁樣行為的進展和維持。

首先，作者在小鼠中建立了坐骨神經分支損傷（SNI）的慢性痛模型，該模型小鼠在von Frey試驗和冷熱板測試中表現出多種痛覺過敏，同時在曠場測試(OFT)，高架十字迷宮(EMP)，明暗箱測試以及糖水偏好和強迫游泳測試中也顯示出焦慮和抑郁表型。接著作者通過全細胞膜片鉗記錄觀察到SNI小鼠的VTA^DA神經元興奮性在神經性疼痛的維持期降低；利用電化學方法也記錄到VTA^DA在下游腦區中分泌的DA減少。同時，化學遺傳抑制正常小鼠的VTA^DA 神經元會誘發疼痛過敏和負性情緒，而激活SNI小鼠的VTA^DA 神經元則會緩解慢性疼痛及其誘發的負面情緒。另外，通過逆行病毒示蹤的方法發現前扣帶回(ACC)興奮性ACC^Glu神經元到VTA的投射。化學遺傳激活正常小鼠ACC^Glu-VTA投射會誘發行為痛覺過敏以及焦慮樣行為。反過來抑制ACC^Glu-VTA投射能夠緩解SNI誘導的痛覺過敏和共病情緒反應。

考慮到神經性疼痛維持過程中VTA^DA神經元活性降低，作者提出興奮性ACC輸入可能通過激活局部VTA^GABA中間神經元來影響VTA^DA神經元活性。為此，作者通過病毒標記的方法發現VTA中大多數ACC^Glu神經元與VTA^GABA中間神經元共定位。接著通過化學遺傳，藥理學以及電生理方法，證明ACC^Glu神經元能夠通過興奮VTA^GABA神經元來間接抑制VTA^DA神經元的活性，從而介導慢性疼痛及其伴發的負面情緒。這些結果表明ACC^Glu-VTA^GABA-VTA^DA環路介導慢性疼痛及相關負性情緒改變。

介于VTA^DA神經元對小鼠痛覺反應的調控作用，作者進一步通過病毒示蹤發現VTA^DA神經元還可以反向直接投射到ACC，且SNI小鼠中VTA^DA-ACC投射的興奮性降低。此外，通過病毒標記策略，作者還發現在ACC中，VTA^DA神經元與初始的ACC^Glu-VTA神經元之間存在突觸連接，這證實了VTA^DA-ACC^Glu–VTA環路的結構。接下來，通過化學遺傳和電化學的方法實時監測到VTA^DA-ACC投射被激活時SNI小鼠ACC中的DA釋放減少。而在ACC中局部應用DA降低了ACC-VTA神經元的放電率，使用氟哌DING醇（D2R受體拮抗劑）消除了這種效應。這些發現表明VTA^DA神經元通過D2R投射來調控ACC^Glu-VTA神經元。在功能研究中，化學遺傳抑制VTA^DA-ACC神經元足以誘發小鼠焦慮樣行為和痛覺過敏。而反之激活則會緩解SNI小鼠的疼痛過敏以及焦慮樣和厭惡行為。這些發現表明 VTA^DA-ACC^Glu-VTA發送正反饋信號，以傳達情緒變化的反饋信息。

結合以上結果，作者進一步通過多重示蹤病毒標記結合光遺傳以及電生理記錄的方法驗證了ACC^Glu-VTA^GABA-VTA^DA-ACC^Glu正反饋閉環環路中的功能連接。并且通過在體雙光子Ca²⁺成像結合化學遺傳和光遺傳發現，抑制VTA^DA-ACC神經元會增加ACC^Glu-VTA神經元的興奮性，這與神經性疼痛期間VTA投射的ACC神經元興奮性增加一致。同時，在自由移動的小鼠中，光遺傳激活VTA^DA-ACC神經元末端顯著緩解了SNI誘導的痛覺過敏和共病焦慮樣行為。這些發現證明了 ACC-VTA-ACC 正反饋閉環環路在維持持續性疼痛和共病情緒變化中的關鍵作用。

文章來源

https://www.nature.com/articles/s41593-023-01519-w

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